安政７年（１８６０年）３月３日。安政の大獄を断行した幕府大老・井伊直弼（４６歳）が、江戸城桜田門の外で、１７名の水戸藩浪士・１名の薩摩藩浪士の集団に斬殺されるという事件が起こった。安政の大獄で、水戸藩は藩主・徳川慶篤が隠居、その父・徳川斉昭は永蟄居という処分が下されていた。また、水戸藩で盛んな尊皇攘夷論と、井伊直弼の幕府独裁型の政策は相性のよくないものであった。これらの要因が積み重なって、一部の過激派が事に及んだのである。この事件は桜田門外の変と呼ばれている。
幕府の大老が江戸城付近で斬殺されるという事件は、幕府権力の失墜を表す象徴的な事件であった。井伊の死後、幕府の政治は老中の安藤信正が担っていくことになる。井伊の幕府独裁型の方針は改められ、公武合体という新たな政治方針が立てられる。
この年の３月１８日。年号が万延に改元された。従って、井伊直弼が殺害された日はまだ安政７年となるのだが、一般には万延元年３月３日と表記されることが多いらしい。
この年の８月１５日。前水戸藩主・徳川斉昭が水戸城にて病没した。享年６１歳。永蟄居の処分が下されたままであった。
諡（おくりな）は「烈公れっこう」。
井伊直弼暗殺に加わった浪士のうち、稲田重蔵は現場で闘死。後に自訴して処刑された者が９名、逃亡後に自刃した者が４名、逃亡先で捕らえられて斬罪となった者が２名、明治時代まで逃げ延びた者が２名である。暗殺者達のその後は惨めなものだったようだ。
井伊直弼は、水戸藩浪士らが不穏な動きをしているから、警護の人数を増やしたほうがいい、という忠告を受けていたらしい。しかし井伊は「大老が幕府の法を破ることはできない」と言って、事件の日も通常の人数で登城したらしい。
もしも、井伊がこの忠告を容れて警護を厳重にしていたら、井伊の暗殺は失敗に終わったかもしれない。そうなると、幕末の歴史は大きく変わっていただろう。